Fundada por Brás Cubas em 1543, a Irmandade a princípio era separada do hospital. Foi inspirada nas Misericórdias de Portugal e construída próxima a Praça da República em 1º de Novembro.

Foi denominado Hospital de Todos os Santos, nome este que mais tarde, foi adotado pela cidade, ficando simplesmente Santos.

Brás Cubas foi o primeiro provedor e o de maior duração, em torno de 49 anos.

Após sua morte o hospital entrou em decadência, fato este acontecido porque o cargo de Provedor exigia demasiado trabalho e as dívidas deveriam ser saldadas com as finanças particular do mesmo.

A Irmandade e o hospital só voltariam a ativa em 1730, ficando localizado no Campo das Misericórdias, onde hoje é a Praça Mauá, na sacristia da igreja.

Em 1836, muda-se para o morro São Jerônimo, atual Monte Serrat e em 1945 para o bairro do Jabaquara, onde se encontra atualmente.

Durante sua trajetória, atravessou diversos ciclos, inclusive, já abrigou escravos livres, pois sua mesa administrativa era abolicionista.

A Irmandade é um colegiado de irmãos divididos em (06) categorias:

Remidos, Benfeitores, Beneméritos, Jubilados, Honorários e Contribuintes, estas duas últimas criadas em 1917 e 1918.

Em seu período de dificuldade, teve o apoio de:

Sociedade Philantrópica, criada por Claudio Luiz da Costa em 1832.

Associação das Senhoras Auxiliares do Berçário, formada por damas da sociedade em 1944, sendo sua presidente D. Nene Ferreira Martins.

Sociedade Amigos da Santa Casa, por iniciativa de Velsirio Martins Fontes, criado em 1946.

Campanha de recuperação Financeira e ou Cruzada pela Sobrevivência, criada em 1959, tendo como presidente de comissão masculina Hercílio Camargo Barbosa e comissão feminina, Maria do Carmo Azevedo.

Sociedade de Colaboradores, criada em 1963, tendo como presidente Hercílio Camargo Barbosa.

Também, fundou e administrou o Instituto Escolástica Rosa, inaugurado em 1909, legado que lhe deixou João Octávio dos Santos, sendo este, seu provedor em duas gestões.

Em 17 de março de 1913, cria a escola de enfermeiros Dr. Amâncio da Cunha Motta, para aperfeiçoamento dos funcionários que atendiam os pacientes.

Em 1914 inaugura no Monte Serrat, o pavilhão dos tuberculosos.

Passa no ano de 1928, por uma catástrofe, era 10 de março, ocorre o desmoronamento do morro, onde foram destruídas algumas enfermarias, o necrotério e a cozinha.

Sofre com a crise de 1929, com revolução de 1930 e 1932.

Em 1934, inaugura o sanatório em Campos do Jordão, para doentes de tuberculose.

E finalmente é inaugurado, no bairro Jabaquara, seu novo edifício da Santa Casa de Santos, em 1945 com a presença do então Presidente do Brasil Getúlio Vargas.

Em 8 de novembro de 1948, é realizada na Santa Casa a cirurgia de Tetralove de Fallot, primeira cirurgia cardíaca do Brasil, pelo Dr. Arthur Domingues Pinto.

Teve também a Santa Casa, a Escolinha Nossa Senhora de Lourdes para crianças deficientes internadas durante longo período.

Em 1972, inaugura o hospital de Cubatão, tornando a Santa Casa um hospital de Ensino.

Em 1981/1982, fecha as portas, reabrindo após saldar as dívidas com a venda do hospital de Cubatão.

Em 1º de Novembro de 2018, estaremos completando 475 anos, mostrando que com muito empenho e responsabilidade, conseguimos manter vivo até hoje, o primeiro hospital do Brasil.